พิพิธภัณฑ์เจ้าสามพระยา อยุธยา เป็นพิธภัณฑสถาน ที่แรก ในสมัย “สมเด็จพระเจ้าอยู่หัว พระราชปรารภ” ได้เริ่มก่ออสร้างขึ้นในปี พ.ศ. 2500 สืบเนื่องจาก ก่อนการก่อสร้าง มีเหตุจากการได้ค้นพบ ทอง พระพิมพ์ พระพุทธรูป และวัตถุโบราณ จำนวนมาก ใต้กรุ วัดราชบูรณะ
ซึ่งเป็นคราเดียวที่ สมเด็จพระเจ้าอยู่หัว และพระบรมราชินีนาถ ได้ทรงให้กระทรวงที่เกี่ยวข้อง ให้จัดทำ พิพิธภัณฑสถานเก็บรักษา เพื่อให้ประชาชน ได้เข้าชม และศึกษา มกดกของชาติ ณ ที่แห่งนี้
ในปีต่อมา หน่วยงานที่เกี่ยวข้อง ได้จัดทำถนน หนทางเพื่อให้ประชาชนเข้าชม ภาพวาฝาผนัง กรมศิลปกร ได้ขุดกรุ และพบว่า พระพิมพ์ พระพุทธรูป จำนวนมาก ซึ่งเป็นพิมพ์ที่มีลักษณะคล้ายๆกัน และได้เปิดให้ประชาชน เช่าพระพิมพ์ และวัตถุโบราณ เพื่อนำเงิน มาสบทบสร้าง อาคารพิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ แห่งนี้ พร้อมตั้งชื่อ ว่า “พิพิธภัณฑสถานแห่งชาติ เจ้าสามพระยา” เพื่อเป็นการระลึกถึงผู้สถาปนาวัดราชบูรณะ
และใน ปีพ.ศ. 2504 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว และสมเด็จพระนางเจ้า พระบรมราชินีนาถ ได้ทรงเสด็จพระราชดำเนินมาพิธีเปิด ในวันที่ 26 ธันวาคม 2504 จนกลายมาเป็นพิพิธภัณฑสถาน ที่สำคัญของประเทศไทย ในปัจจุบัน